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Stealth wirft ein breites Netz mit experimenteller Behandlung für mitochondriale Krankheiten

2019-02-10 0
   
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résuméMitochondrien sind die Batterien, die alle unsere Zellen treiben Auf den ersten Blick sind primäre mitochondriale Krankheiten ein unglaublich hartes Ziel für Biopharma-Unternehmen zu verfolgen. Es gibt buchstäblich Hunderte von verschiedenen Subtypen
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Stealth wirft ein breites Netz mit experimenteller Behandlung für mitochondriale Krankheiten


Mitochondrien sind die Batterien, die alle unsere Zellen treiben

Auf den ersten Blick sind primäre mitochondriale Krankheiten ein unglaublich hartes Ziel für Biopharma-Unternehmen zu verfolgen.

Es gibt buchstäblich Hunderte von verschiedenen Subtypen, verursacht durch Mutationen in entweder Nukleins DNA (nDNA) oder mitochondriale DNA (mDNA). Auch innerhalb davon haben Patienten, die die gleichen Mutationen (Genotypen) tragen, oft variable Symptome und Krankheitsmerkmale (Phänotypen).

Vielleicht ist das der Grund, warum es keine gezielten Therapien gibt, die derzeit für primäre Formen der Erkrankung zugelassen sind und somit eine riesige ungedeckte Notwendigkeit.

Aber es hört nicht auf Sekundäre mitochondriale Dysfunktion ist in einigen der größten öffentlichen Gesundheit Belastungen, die uns zu tun, von Parkinson und Huntington-Krankheit zu Herzinsuffizienz impliziert.

In diesem Licht gibt es eine dringende Notwendigkeit, besser zu verstehen und zu entwickeln Therapien für die zellulären Akkus, die wir mitochondrien nennen.

Boston, Massachusetts-basierte Stealth Biotherapeutics hat einen guten Schuss auf die Herstellung von Straßen. Sein Leitprogramm sucht einen gemeinsamen Nenner über alle primären Subtypen - Skelettmuskelschwäche (Myopathie) zu adressieren.

"Basierend auf Epidemiologie, unsere beste Vermutung ist, dass etwa 40.000 Patienten in den USA haben, was wir primäre mitochondriale Myopathie betrachten würden", sagte Jim Carr, Stealth's Chef klinischen Entwicklung Offizier, per Telefon.

Laut Carr, Myopathie, "scheint ein primäres Merkmal zu sein, und man könnte sagen, Hauptbeschwerde von Patienten mit primären mitochondrialen Krankheiten."

Skelettmuskel erfordert riesige Mengen an Energie, wenn der Einzelne sich selbst ausübt, weshalb Patienten mit diesen Bedingungen sehr leicht müde sind.

In der ersten Studie von Stealth, mit dem MMPOWER, erhielten die Teilnehmer den Experimentarzneimittel Elamipretid jeden Tag intravenös, für fünf Tage. Ein sechsminütiger Spaziergang wurde dann am Ende der Behandlung durchgeführt, die klinisch sinnvolle Gewinne in der Patientenausdauer registrierte.

Das Hauptziel war jedoch, die optimale Dosis zu bestimmen. Stealth war auch in der Lage, zusätzliche Sicherheitsdaten zu sammeln, die Carr sagte dem Team Vertrauen zu Fortschritten.

In einer anschließenden Studie, MMPOWER-2, wurden die gleichen Teilnehmer zurückgeladen, um auf diese Ergebnisse zu bauen. Dreißig von 36 Patienten haben sich für eine zweite Runde angemeldet.

"Das primäre Ziel von MMPower-2 war es, weitere Endpunkte zu finden, um in Phase 3 zu gehen", erklärte Carr.

Stealth ging zu großen Längen zu verstehen, welche Symptome wirklich Auswirkungen auf die Patienten und welche Metriken würde mit tatsächlichen Verbesserungen in der Lebensqualität korrelieren - ein Ansatz FDA fördert mit seltenen Bedingungen.

Die Ergebnisse von MMPOWER-2 wurden diese Woche auf dem United Mitochondrial Disease Foundation (UMDF) Symposium in Washington DC präsentiert

"Wir waren sehr zufrieden mit dem, was wir sahen", sagte Carr. "Wir fanden zusätzliche Endpunkte, die sehr empfindlich auf die Veränderungen waren, die als Reaktion auf das Molekül auftraten."

Stealth's Medikament Elamipretid ist ein Vier-Aminosäure-Peptid mit einer Affinität für Cardiolipin, gefunden in der Membran der vielen Mitochondrien funktionieren in unseren Zellen.

Der Wirkmechanismus von Elamipretide ist nicht vollständig aufgeklärt worden, aber Carr glaubt, dass es mit der Stabilisierung der mitochondrialen Membran zu tun hat.

"Wenn es Krankheit gibt, neigt die Membran dazu, etwas davon zu verlieren, und diese Komplexe driften auseinander", erklärte er, die die Mitochondriens elektronische Transferkette umfasst. "Also, was wir denken, ist, dass das Molekül mit Cardiolipin assoziiert und hilft, die Komplexe zusammen zu ziehen und den normalen elektronischen Fluss wiederherzustellen."

Carr sagte, das Unternehmen habe auch mit wiederholter Dosierung in verschiedenen Tiermodellen gezeigt, dass die Droge die Morphologie der Mitochondrien verbessern kann, "die sehr krank aussehende Mitochondrien wieder normal aussehen."

Mit seiner Affinität für Cardiolipin wird Elamipretid leicht von den Zellen absorbiert. Allerdings scheint es keine Auswirkungen auf gesunde Mitochondrien.

"Es assoziiert mit Mitochondrien, ob es Krankheit oder nicht, aber die Droge hat wirklich nur Aktivität, wenn die Mitochondrien dysfunktional sind. So ist es ein eingebauter Sicherheitsmechanismus ", sagte Carr.

Das Toxizitätsprofil war bisher günstig. In der zweiten Studie, die von der IV-Dosierung zu subkutanen Injektionen überging, erlitt eine Mehrheit (80%) der Patienten lokalisierte Effekte (Juckreiz, Rötung) am Ort der Verabreichung. Nach Carr gab es keine ernsthaften Ereignisse.

"Das sehen wir nicht als Sicherheitsbedenken. Wenn überhaupt, kann es sich auf Compliance und Adhärenz auswirken, also sind wir uns dessen sehr bewusst. "

Es ist überschaubar, aber eine große Frage bleibt: Wie viel von einer Auswirkung hat die Therapie wirklich? Es ist eine sehr relevante Frage in diesem Tag und Alter, nach der Genehmigung von einigen seltenen Krankheiten Medikamente, die kaum bewegen die Nadel. In einigen Fällen zögern die Versicherer , sie zu decken.

"Natürlich müssen wir das definitiv beweisen, aber wir denken, dass es einen ziemlich bedeutenden Unterschied machen wird, ein ziemlich sinnvoller Unterschied zu den Patienten", sagte Carr. "In der Tat, das ist einer der Gründe, warum wir wollten die Patienten berichteten Ergebnisse zu entwickeln; Weil die Patienten uns das mitteilen müssen. Für mich ist das das wichtigste für Patienten mit diesem Molekül, um ihnen zu helfen, sich besser zu fühlen und ein normaleres Leben zu leben. "

In der MMPOWER-2-Studie verbesserten sich die Patienten auf dem Sechs-Minuten-Walk-Test - wenn auch weniger nachdrücklich als im ersten Versuch. Aber sie berichteten auch über weniger Ermüdung, weniger Ermüdung mit Aktivität, weniger Muskelschmerzen und weniger Muskelschwäche, mit "überzeugenden P-Bewertungen", wie Carr es ausdrückte.

Das Durchschnittsalter der Patienten in der Studie war 40. Stellen Sie sich vor 40 Jahren mit extremer Müdigkeit und schweren körperlichen Einschränkungen zu leben. Es gibt kein Versprechen für eine Wunder-Gentherapie-ähnliche Wirkung, aber eine fünf- oder 10-prozentige Verbesserung der Energie könnte einen tiefen Unterschied zu ihrem Leben machen.

Diese Patienten rollen jetzt in eine Open-Label-Erweiterung, sagte Carr, um die Auswirkungen der längerfristigen Behandlung zu messen.

"Unsere Hoffnung ist, wenn wir das Medikament noch länger geben, werden die Effekte intensiviert."

Die Fortsetzung ist ein Beweis für die Beziehung, die Stealth mit US und internationalen mitochondrialen Patienten-Interessengruppen gebaut hat.

Sie sind alle auf der Frontlinie eines entscheidenden Kampfes im breiteren Krieg gegen Krankheit, gegeben, wie wichtig unsere kleinen zellularen Energiepakete sind.

Zu diesem Zweck ist die Planung für eine Phase-3-Studie von elamipretide gut im Gange.

Foto: wir0man, Getty Images

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